尤文肉瘤的治疗与化疗

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　　治疗

　　局部控制治疗手术和放疗用于控制局部病变的患者。目前尚没有随机对照试验对比这两种治疗方式的研究。在局部尤文肉瘤患者治疗中，手术或放疗或手术加放疗，在总生存率和无瘤生存率方面无显著性差异。在CESS 86临床试验中，尽管根治性手术和肿瘤切除加放疗在局部控制率方面稍好(分别为100％ 和95％)于单纯放疗(86％)，但是在无复发生存率或总生存率上并未得到提高，这个可能跟术后转移有关。

　　在INT-0091研究中，单纯手术或放疗的局部失败率很是相似(25％)，但是手术加放疗则可能出现较低的局部失败率(10.5％)。5年无瘤生存率在这两组无显著统计学差异(手术，放疗，手术加放疗分别为42％, 52％,

　　47％)。来自其他回顾性研究结果表明在局部病变患者，手术(术后放疗或无放疗)组局部控制率比单独放疗组更好。

　　一项结合CESS 81, CESS 86和 EICESS 92临床试验的1058例患者的研究表明手术(术后放疗或不放疗)局部失败率明显低于单独放疗(7.5％，26.3％)，然而术前放疗的局部控制率比单纯手术组更好。

　　最近儿童肿瘤组的一项研究(INT-0091,INT-0154, orAEWS0031)表明单纯放疗比手术加放疗在局部控制失败上有更高的危险性，但是在远期无明显差异。

　　精确的放疗可能是一种有效的治疗选择，比如在某些解剖位置不适合实现手术或肿瘤无法广泛切除患者。 在CESS 81/86和EICESS92的一项关于脊柱尤文肉瘤的研究中，精确的放疗在肿瘤局部控制率为22.6％，这个是跟经精确放疗的其他肿瘤相比，5年无瘤生存期和总生存期分别为47％和58％。肿瘤大小和放射剂量已经被证明是预测化疗和精确放疗对无转移病灶的尤文氏肉瘤肿瘤控制率的预后指标。

　　局部控制治疗也能改善患者初始转移病灶的预后。 在EURO-EWING99临床试验中，未接受任何局部控制治疗的伴有局部转移病灶的患者3年无瘤生存期明显低于原发肿瘤但接受局部控制治疗的患者。

　　化疗

　　联合化疗方案包括异环磷酰胺和/或环磷酰胺，依托泊苷，阿霉素和/或放线霉素D，和长春新碱在美国和欧洲单一和多机构协作试验治疗局限性尤文氏肉瘤已被证明是有效的。术前新辅助化疗增大在显微镜下切缘阴性概率，达到肿瘤完全切除。术前新辅助化疗能提高大多数患者肿瘤复发生存率和总生存率。IESS-I和IESS-II表明在患者局部病灶不伴有转移性病灶患者，放疗联合新辅助化疗VACD(长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，多柔比星)优于放疗联合新辅助化疗VAC(长春新碱，阿霉素，环磷酰胺)。

　　VACD和VAC5年复发生存率分别为60％和24％，总生存率分别为65％和28％。异环磷酰胺，单独或联合依托泊苷对新诊断的非转移性尤文氏肉瘤患者进行疗效评价。在小儿肿瘤组-儿童癌症组(POG-CCG)INT-0091研究中发现398例不伴有转移的尤文肉瘤家族肿瘤被随机分配接受单独VACD方案化疗或者联合应用异环磷酰胺和依托泊苷(VACD-IE)进行17个周期的化疗。

　　197VACD-IE组5年无瘤生存期比VACD组明显提高，分别为69％和54％。5年总生存率也明显升高，分别为72％，61％。同时应用局部控制治疗，VACD-IE局部控制失败率低于VACD组，分别为11％和30％。然而，VAC-IE方案中烷基化物剂量的增加并不能提高局部病变患者预后，205强化化疗通过压缩化疗间隔时间来提高局部病变患者预后。206在一项568例患者的随机对照试验中，所有患者年龄均小于50岁并且为局部尤文氏肉瘤，Womer等人报道每2周应用1次VACD-IE化疗比每3周应用1次VACD-IE化疗更为有效，并且毒性无明显增加;平均5年无瘤生存时间分别为73％和65％。

　　在所有的研究中，异环磷酰胺和/或加依托泊苷的标准化疗没有改善转移性病变患者预后。在INT0091研究中，120例伴有转移病灶的患者，应用VACD-IE和VACD方案治疗患者无瘤生存率和总生存率无显著性差异。

　　两个化疗组5年无瘤生存率均为22％，VACD-IE和VACD组5年总生存率分别为34％和35％。在一项68例患者(44例局部病变患者和24例远处转移患者)的研究中，Kolb等人报道应用异环磷酰胺和依托泊苷后的强化化疗(阿霉素和长春新碱加或不加高剂量环磷酰胺)治疗局部病变患者4年无瘤生存率和总生存率分别为82％和89％。

　　202 在伴有远处转移的患者，相应的生存率分别为12％和18％。Miser等人在尤文氏肉瘤或骨原始神经外胚层肿瘤患者伴远处转移患者中也报道了相似的研究结果。

　　EICESS-92研究评价同异环磷酰胺相比较，在风险一致的尤文氏肉瘤(小的局限性肿瘤)中，环磷酰胺是否具有相似的疗效，同时加入依托泊苷的含异环磷酰胺方案能否提高高风险患者的生存期(诊断时肿瘤较大或伴有转移病灶)。208 风险一致的79例患者被随机分配接受VAIA(长春新碱，放线霉素D，异环磷酰胺，阿霉素)。

　　208 VACA和VAIA方案组3年无瘤生存率分别为73％和74％，结果支持了环磷酰胺在这个组中同异环磷酰胺有相似的疗效。具有高风险的患者随机分配接受VAIA和EVAIA(VAIA加依托泊苷)，两个治疗组3年无瘤生存(DFS)率分别为47％和52％，两组结果无显著性差异。然而，有部分证据表明相比较伴远处转移患者，

　　无转移患者在接受额外的依托泊苷治疗后能够取得更好的生存率。208作为EICESS-92的后续研究Euro-EWING99-R1临床试验证明，856例风险一致的尤文氏肉瘤患者VIDE(长春新碱，环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷)治疗后，在长春新碱和放线菌素D存在的综合治疗中，环磷酰胺可作为异环磷酰胺的替代品。VAC在统计学上不亚于VAI，但是VAC会导致不良事件发生增加。

　　在VAC组，患者发生血液系统不良事件的稍高，但VAI组患者肾小管功能损伤明显增加。

　　大剂量化疗后的造血干细胞移植

　　高剂量化疗后造血干细胞移植(HDT/ SCT)已经在局部病变和转移性病变患者治疗中得到评价。HDT / SCT已经证实在非转移性病变患者中能更多获益。 然而，HDT / SCT在初始转移病灶患者中得到了相矛盾的结论。EURO-EWING 99研究是第一个大型随机临床试验用来评价281个尤文氏肉瘤患者6个疗程VIDE强化化疗，局部控制(手术和/或放疗)，HDT / SCT治疗的安全性及有效性。

　　经过平均3.8年的随访，在整个队列研究中，3年无瘤生存率和总生存率分别为27％和34％。HDT/SCT治疗后，复发生存率分别为57％和25％。患者年龄、肿瘤体积和转移扩散程度被确定为相关危险因素。接受或未接受HDT/SCT治疗患者临床结局由于偏倚未被研究(未移植HDT/SCT组中82％患者在随访1年死亡)。